Resumen: Un tercer fármaco nuevo para el Alzheimer, el donanemab, está a punto de ser aprobado por la FDA, lo que marca un paso significativo en la desaceleración de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, estos tratamientos, que funcionan mejor en las primeras etapas de la enfermedad, pueden no ser suficientes para los pacientes con Alzheimer avanzado.
Donanemab, similar a otros medicamentos para el Alzheimer, se dirige a las placas amiloides en el cerebro, interrumpiendo su función celular y ralentizando el deterioro cognitivo. El fármaco es potente para eliminar las placas de amiloide, pero los pacientes con enfermedad avanzada experimentan poco o ningún beneficio, lo que requiere un mayor desarrollo para tratamientos más eficaces y seguros.
Principales aspectos:
- Donanemab ralentizó el deterioro cognitivo en un 35 % en comparación con un placebo en pacientes con niveles bajos a intermedios de tau, una proteína relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
- Se observaron efectos secundarios graves de donanemab, incluida la ARIA (anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide), que se produjo en el 3,7 % de los pacientes y provocó tres muertes.
- La falta de diversidad racial y étnica fue una de las principales limitaciones del estudio, ya que solo el 8,6 % de los 1.251 participantes estadounidenses no eran blancos.
Fuente: UCSF
Dado que se espera que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) apruebe un tercer fármaco nuevo para el Alzheimer, el campo está comenzando a mostrar avances en la lucha para frenar la enfermedad.
Pero los medicamentos funcionan mejor para las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, y se necesitarán otras terapias para ayudar a las personas con enfermedad avanzada, según Gil Rabinovici, MD, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la UCSF.
Es probable que este sea «solo el capítulo inicial de una nueva era de terapias moleculares para la enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos relacionados», escribió Rabinovici el 17 de julio de 2023. JAMA editorial que se publica junto con los resultados del último fármaco, donanemab. Rabinovici no participó en el juicio.
El donanemab es un anticuerpo monoclonal, como los dos medicamentos anteriores contra el Alzheimer, aducanumab (Aduhelm) y lecanemab (Leqembi). Estos medicamentos atacan las placas en el cerebro que están hechas de una proteína llamada amiloide. Interrumpen la función celular y conducen a la rápida propagación de otra proteína llamada tau. Tanto el amiloide como la tau contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
El estudio mostró que donanemab ralentizó el deterioro cognitivo en un 35 % en comparación con el placebo en pacientes con niveles bajos a intermedios de tau en el cerebro. Estos resultados son similares a los informados con Leqembi, que recibió la aprobación de la FDA a principios de este mes. En el estudio de donanemab, los pacientes también tenían un 40 % menos de riesgo de progresar de deterioro cognitivo leve a demencia leve o de demencia leve a moderada.
Donanemab fue mejor para eliminar las placas de amiloide en comparación con Aduhelm y Leqembi. Redujo las concentraciones de tau en la sangre, pero no en un área clave del cerebro.
Si bien estos resultados son alentadores, Rabinovici dijo que aún se necesita un análisis en profundidad para comprender cómo estos hallazgos afectan los resultados de los pacientes.
No hay mucho beneficio para aquellos con enfermedades más graves.
Los pacientes con enfermedad más avanzada mostraron poco o ningún beneficio en comparación con los que recibieron un placebo. Junto con los efectos secundarios potencialmente graves del medicamento, esto debería llevar a los expertos a «estar más enfocados en desarrollar tratamientos más impactantes y seguros», escribió Rabinovici, afiliado al Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF, los departamentos de Neurología, Radiología e Imágenes Biomédicas, así como al Instituto Weill de Neurociencia.
Donanemab debe restringirse a pacientes con niveles de tau de bajos a intermedios, lo que indica una enfermedad leve. Otros ensayos están evaluando el desempeño de los anticuerpos monoclonales en las primeras etapas de la enfermedad, antes de que aparezcan los síntomas.
Al igual que los otros dos nuevos medicamentos para el Alzheimer, el donanemab se ha relacionado con ARIA, anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide que pueden incluir inflamación cerebral y microhemorragia. Se produjo ARIA grave en el 3,7 % de los pacientes, incluidas tres muertes. Los riesgos fueron mayores entre los pacientes con el gen APOE4, que está relacionado con un mayor riesgo de Alzheimer. Por esa razón, dijo Rabinovici, se deben recomendar pruebas genéticas antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales.
Si bien ARIA generalmente se administró de manera segura en ensayos clínicos, Rabinovici instó a la precaución a medida que estos medicamentos ingresan a la práctica en el mundo real. Sugirió limitar el acceso a pacientes con resonancias magnéticas previas al tratamiento normales, repetir las resonancias magnéticas a intervalos regulares e interrumpir o descontinuar el tratamiento cuando ocurre ARIA.
La falta de diversidad racial y étnica fue una limitación importante del estudio. Solo el 8,6% de los 1.251 participantes estadounidenses no eran blancos. Rabinovici dijo que esto plantea preocupaciones éticas sobre «generalizar los resultados a poblaciones de mayor riesgo», y señaló estudios que han mostrado tasas más altas de demencia en poblaciones negras y latinas.
Dado el alto costo anticipado de donanemab y la alta demanda de pacientes, Rabinovici dijo que podría tener sentido limitar la duración del tratamiento al tiempo necesario para limpiar el cerebro de las placas amiloides, que es el enfoque pionero en el estudio. Dijo que podría «aumentar en gran medida la asequibilidad del tratamiento para pacientes, médicos, aseguradoras y sistemas de salud».
Coautor: Renaud La Joie, PhD, del Centro para la Memoria y el Envejecimiento de la UCSF y del Departamento de Neurología.
Financiación: Rabinovici cuenta con el respaldo de NIH P30-AG062422, R35-AG072362, U01-AG057195, R56-AG075744 y la Asociación de Alzheimer ZEN-21-848216. La Joie cuenta con el apoyo de NIH P30-AG062422, K99AG065501 y la Asociación de Alzheimer AARG-22-926899.
Divulgaciones: Rabinovici recibe apoyo para la investigación y ha brindado consultoría paga a Eli Lilly, el fabricante de donanemab. Para otras divulgaciones, consulte el documento.
Sobre esta noticia de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer y la neurofarmacología
Autor: Susana Leigh
Fuente: UCSF
Contacto: Suzanne Leigh – UCSF
Imagen: La imagen está acreditada a Neuroscience News.
Búsqueda original: Acceso cerrado.
“Anticuerpos monoclonales dirigidos a amiloide para la enfermedad de Alzheimer” por Gil Rabinovici et al. JAMA
Abstracto
Anticuerpos monoclonales dirigidos a amiloide para la enfermedad de Alzheimer
En la investigación y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), los nuevos biomarcadores que miden la beta amiloide (Aβ) y la tau fosforilada (P-tau), los componentes clave de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, han facilitado la detección temprana y el diagnóstico basado en biomarcadores.
Las terapias que modifican la biología de la EA se están probando en ensayos clínicos, aprovechando los biomarcadores para que los investigadores seleccionen a los pacientes correctos, evalúen la participación del objetivo y evalúen los efectos de la terapia en la fisiopatología de la EA.
La primera clase de terapias en llegar a la clínica en esta era moderna de desarrollo de fármacos para la EA son los anticuerpos monoclonales dirigidos contra Aβ, que se unen a diferentes especies en la cascada de agregación de Aβ.
Este enfoque de tratamiento se basa en la «hipótesis amiloide», que postula que la agregación de Aβ desencadena una cascada de eventos fisiopatológicos, que incluyen disfunción sináptica y de la red, neuroinflamación y agregación y propagación de ovillos de P-tau. La propagación de enredos se asocia con pérdida sináptica y neurodegeneración, que culmina en deterioro cognitivo y demencia.
Al unirse a los agregados de Aβ, los anticuerpos monoclonales facilitan la eliminación de Aβ del cerebro, mitigando potencialmente los efectos nocivos directos y posteriores de Aβ y, por lo tanto, retrasando el deterioro cognitivo.